Tras su regreso a Egipto Cleopatra, temiendo que su hermano y marido Ptolomeo XIV que ya contaba con 15 años de edad quisiera tener más poder del que ella le otorgaba, lo envenena y establece a Cesarión como su corregente a la edad de cuatro años. Ella encontró a Egipto sufriendo por las plagas y por el hambre. Los canales del Nilo habían sido descuidados durante su ausencia y esto hizo que las cosechas fueran malas y las inundaciones no fueran bien aprovechadas. Esto ocurrió a partir del año 43 hasta el 41 a.C.
El imperio romano ahora estaba dividido en dos, los viejos partidarios de César y los republicanos (quienes pidieron su muerte). Los republicanos se estaban acercando a Egipto, ellos eran perseguidos por los partidarios de César. Cleopatra no deseaba dar su ayuda a cualquier persona de los ejércitos luchadores. Todavía había tropas romanas en Alejandría, las que puso César para protegerla, así que ella no deseaba tener problemas con ellos, tomando alguna decisión equivocada.
Sin embargo, para lograr el reconocimiento de Cesarión como legítimo rey ante el ex-teniente de César, Dolabella, Cleopatra le envió las cuatro legiones. Cassius capturó estas legiones y Dolabella se suicidó en Laodicea durante el verano del 43 a.C. Con la muerte de Dolabella, Cleopatra decidió unirse a las fuerzas de Marco Antonio y Octavio (quien pasó a llamarse Augusto).
En la batalla de Philippi en el año 42 a.C. los asesinos de César, Brutus y Cassius, fueron derrotados y asesinados. En Roma se formó un Triunvirato entre Antonio, Octavio y Lepidus. Un Triunvirato era una dictadura donde 3 personas tenían el poder de todo Roma en común por cinco años. Antonio estaba a cargo de las provincias del este, Octavio estaba a cargo de Roma y de la Galia, y Lepidus estaba a cargo de África del Norte. En 42 a.C. Ledipus perdió una parte de su gobierno (aunque seguía estando en el Triunvirato) porque era sospechoso de dar asilo a un enemigo de la república (y señalado como pirata): Pompeyo Sextus, hijo de Pompeyo el grande.
Es la segunda vez que tal acuerdo ocurre en el imperio romano. Antonio ahora es el amo de la parte del este del imperio, él derrota rápidamente a los republicanos opuestos a Cleopatra. Para mantener su poder en el Este, Antonio recorre una a una cada provincia y restablece la paz que estaba quebrada por los republicanos. Lentamente se va acercando a Egipto, ya que desea aliarse a Cleopatra porque Egipto sigue siendo una nación de gran alcance y riquezas.
Antonio estaba en la necesidad del dinero para lanzar una campaña contra Persia, y él esperaba que Cleopatra le diera ese dinero, pero ella no confiaba en él, y rechazó tener una reunión fuera de Egipto.
Sin embargo Octavio volvió a Italia muy enfermo, y al ver las conquistas y el poder que Antonio estaba ganando, Cleopatra decide encontrar una solución e intentar reunirse con él. Su hijo ganó el derecho de ser rey cuando César fue divinizado oficialmente en Roma el 1 de enero del 42 a.C.. El objetivo principal de esto fue la promoción de Octavio, pero el Triunvirato sabía de la ayuda de Cleopatra a Dolabella.
Finalmente Cleopatra acepta tener una reunión con Marco Antonio fuera de Egipto, pero si esta se lleva a cabo en su nave egipcia, que se considera como una parte de su territorio. En el año 41 a.C. Marco Antonio y Cleopatra se encuentran en Tarsus donde él la había convocado.
Ella sabía ya bastante sobre él para poder conseguirle. Conocía sus capacidades estratégicas y tácticas limitadas, su sangre azul, su hábito de beber, su afición a las mujeres, su vulgaridad y su ambición. Aunque Egipto estaba en el borde del derrumbamiento económico, Cleopatra navegó con los remos de plata, las velas púrpuras y todo el lujo con el que ella vivía, hasta se vistió como Afrodita, la diosa del amor.
La reunión duró cuatro días enteros, y durante ésta se convirtieron en amantes. Cleopatra acordó proveerle el dinero a condición de que ejecute a su hermana Arsinoe IV. Ella probablemente se sentía muy amenazada por su existencia, y Antonio estaba convencido que Arsinoe había ayudado a sus enemigos en la batalla de Philippi, por lo que el acuerdo le pareció perfecto y Arsinoe IV fue ejecutada.
Antonio decide ir a Egipto con Cleopatra. Consiguió adaptarse rápidamente a las costumbres egipcias: la comida, las bebidas, las fiestas. Cleopatra y Antonio pasaron el invierno del 41 al 40 juntos en Alejandría.
En el año 40 a.C., obligan a Antonio a salir de Egipto porque una parte de su territorio había sido conquistada por Persia. Seis meses más adelante, Cleopatra dio a luz a sus gemelos: Cleopatra Selene y Alexander Helios.
Él no volvió a ver a Cleopatra hasta después de cuatro años. Mientras tanto la esposa de Antonio, Fulvia había realizado un movimiento serio contra Octavio y tuvo que huir a Grecia donde enfermó y murió. Antonio se vio obligado a arreglar sus conflictos con Octavio casándose con su hermana, Octavia. Ella era una hermosa e inteligente mujer que había enviudado recientemente y tenía tres niños de su primera unión. El primer hijo de Antonio y Octavia fue niña.
Octavio le propuso a Antonio que después de que el Triunvirato terminara los dos gobernarían el mundo romano, aunque permitieron que Lepidus permaneciera en el Norte de África y que gobernara el área. Octavio sostuvo todo Europa occidental y Antonio obtuvo el extremo Este del mundo romano.
Durante la ausencia de Antonio, Cleopatra comenzó un conflicto entre ella y Herodes de Judea. Este era uno de los más ricos, inteligentes y capaces clientes de Roma y era un gran amigo de Antonio. Pero en el 40 a.C. Cleopatra trató de seducirlo, claro que Herodes no le siguió el juego y al ver su fracaso, ella comenzó a odiarlo. Cuando se encontró con Antonio, lo persuadió para que le dé las porciones grandes de Siria y del Líbano e incluso parte de las arboledas del bálsamo de Jericó. Con esto lo único que logró fue que Herodes y Antonio se distanciaran. Cuando el senado romano le declaró la guerra, la capacidad y los recursos de Herodes hubieran sido esenciales para su victoria. Desafortunadamente, Herodes rechazó ayudar a su amigo gracias a Cleopatra.
En el año 36 a.C. Marco Antonio deja Italia en una expedición contra Persia. Octavia había tenido otra hija y viajó con él hasta Corcyra. Pero allí Antonio se excusó de llevarla a Persia diciéndole que no deseaba exponerla a los peligros de las batallas y la envió a Roma, su hogar. Le dijo que ella le era más útil en Roma cuidando la paz con Octavio.
Sin embargo, lo primero que hizo cuando alcanzó Antioch, fue enviar por Cleopatra. Allí le fueron entregados sus gemelos y los reconoció. Pero Cleopatra todavía estaba enojada, por el casamiento de Antonio y Octavia, y mucho más aún porque juntos tenían dos niñas. Entonces le pide a Antonio territorio de sus conquistas, para entregárselo a sus hijos.
Aproximadamente en el año 36 a.C. Cleopatra y Antonio se casaron, y aunque la bigamia era ilegal en Roma, esto insultaba no solamente a Octavia y Octavio sino a todo el imperio. Ella también dio a luz a otro niño de Antonio, Ptolomeo Philadelphus.
Cuando Antonio invadió Armenia en el 34 a.C., llevó a cabo la marcha del triunfo en Alejandría. Como parte de las festividades hubo banquetes y distribuciones públicas de dinero. Antonio quiso tener un completo festejo romano en Egipto, pero los romanos sentían que ellos debían recibir el alimento y el dinero que en ese momento era entregado a los Egipcios, esto hizo que la reputación de Antonio en Roma empeorara.
Octavio seguía con sus ansias de conquistar el mundo, tomó el territorio de Lepidus: África y se convirtió en una amenaza directa para Egipto. Cleopatra preocupada por esta situación intenta persuadir a Antonio para que se quede en Egipto y la proteja. Ella logra su objetivo, logrando al mismo tiempo distanciar un poco más a Antonio de los Romanos.
Antonio le concedió el deseo a Cleopatra y dio tierras y títulos a sus hijos, incluyéndose él en el reparto. Se presentó como el nuevo Dionisio, como parte de su sueño de gobierno Greco-Romano.
Nombró a Cleopatra Selene, de seis años de edad, reina de Creta y de Cyrenaica (en la costa norteña de África). Alexander Helios, también de seis años, fue declarado Gran rey de Armenia y del imperio de Seleucid. El más joven, Ptolomeo Philadelphus (de tan solo dos años), fue nombrado rey de Siria y de Asia Menor. Cleopatra obtuvo el título de Reina de Reyes, que era la posición más alta de los cargos y Ptolomeo XV César fue nombrado Rey de Reyes y fue hecho corregente junto a su madre. Ahora el imperio Ptolomeico cubrió una porción grande del mundo mediterráneo del Este. Estas donaciones no ayudaron a las reputaciones de Antonio y de Cleopatra en Roma.
En el año 31 a.C., Antonio finalmente se divorció de Octavia, lo que obligó a la parte occidental del mundo a reconocer su lazo con Cleopatra. él incluso había puesto su nombre y cara en una moneda romana, el denario de plata. Este circuló bastante por todo el mediterráneo. Cosa que indignó a Octavio quien declaró que Antonio había roto sus lazos con Roma.
Mientras tanto los rumores seguían creciendo en Roma, Antonio ya no era más un romano. Ahora era considerado bajo la influencia de Cleopatra.
Antonio deseaba evitar un conflicto mundial pero, debido a lo acaecido con su amigo Julio César, temía por su vida cuando estaba en Roma, por lo que decidió instalarse definitivamente en Egipto. El ejército de Cleopatra continuó haciéndose más y más grande. A algunos viejos amigos de Antonio no les gustó que el poder de Cleopatra se ampliara y decidieron retornar a Roma, ellos conocían el testamento de Antonio y sabían que él deseaba ser enterrado en Alejandría, no en Roma. Ese pequeño detalle fue suficiente para declarar la guerra a Antonio y a Cleopatra. Para los Romanos, significaba que Antonio ya no era romano o lo que era peor, ya no quería serlo.
En el año 32 a.C. Octavio acusa a Cleopatra públicamente por uso de magia, incesto, adoración animal, droga, embriaguez y lujuria desenfrenada. Declarándole la guerra, el nombre de Antonio no se mencionaba en ninguna parte de la declaración oficial. Los romanos creían que era mucho mejor declarar la guerra a la reina egipcia que influenciaba a Antonio, que a Antonio mismo.
Ambos bandos comienzan a recolectar a todas sus fuerzas. Cleopatra tiene un ejército mucho más grande que el de Octavio, con Antonio al frente. Esta batalla es decisiva pues de ambos lados están utilizando todas sus tropas. La superioridad egipcia era muy obvia pero tenían algunas dificultades para proveer el alimento a tantos hombres debido a que las tropas romanas cercaron las naves de Antonio. Las naves de la fuente eran demasiado lentas y tuvieron que ser quemadas para ir más rápidamente.
Los problemas persiguen a los amantes, Dellius (uno de los amigos de Antonio) huye con los planes de batalla. Antonio selecciona sus mejores naves y decide atacar con ellas aunque sean muchas menos de las que tiene Octavio. Después de cuatro días, la batalla final ocurre en Actium, Grecia.
La batalla ocurrió en el año 31 a.C., día a día Marco Antonio perdía aliados romanos y sus fuerzas se debilitaban. Por el contrario Octavio estaba cada vez más seguro de su victoria, ya que lo superaba en ejército.
Y la victoria llegó, Cleopatra viendo que las fuerzas de Antonio estaban perdiendo, salió en retirada y lo abandonó huyendo hacia Alejandría, posiblemente ellos ya habían planeado esto, ya que tras Cleopatra partió Antonio hacia Alejandría, abandonando a todas sus fuerzas en batalla. Esto trae la desorganización en el ejército egipcio, Octavio tiene la victoria en sus manos. La marina de Octavio derrotó a Antonio en Actium, Grecia, el 2 de septiembre de 31 a.C.
Antonio y Cleopatra están en Egipto. Antonio intenta recolectar nuevas tropas pero no tiene éxito, todavía lleva la responsabilidad de la derrota en Actium, y desea suicidarse, pero sus amigos lo disuaden. Cleopatra sabe que las tropas romanas pronto llegarán a Alejandría, y decide ocultar todos los tesoros lejos del mar mediterráneo, pero las naves son interceptadas por los árabes (bajo el mando de Octavio).
Cleopatra planeó enviar a Cesarión lejos, quizás a la India, así podría escapar de Octavio y conservar el trono de Egipto. Arregló para que las naves fueran desde el Nilo al Mar Rojo, pero este plan fracasó.
Octavio se acercaba más y más, Egipto estaba prácticamente cercado. Cleopatra deseaba encontrar un acuerdo pacífico y tanto ella como Antonio enviaron sobornos a Octavio para lograr la paz, pero ninguno fue aceptado.
Cleopatra construyó un mausoleo donde ella amontonó su abundancia y planeó pasar la eternidad. Octavio le mandó mensajes diciendo que sería tratada bien por los romanos, por temor a que Cleopatra quemara todos sus tesoros. Cuando Octavio llegó a Alejandría, Cleopatra se encerró en su mausoleo con dos de sus criadas, Iras y Charmion.
Los generales de Marco Antonio le informan que Cleopatra había muerto en su mausoleo, y éste al saber a su amante muerta, se suicidó con su propia espada. Según se dice, en su agonía Marco Antonio fue llevado hasta el mausoleo donde se encontraba Cleopatra, y allí ella lo vio morir en sus brazos.
Entonces Cleopatra es apresada por los soldados de Octavio y trasladada al palacio, en donde se dice que intentó desde sobornarlo hasta seducirlo, sin obtener éxito alguno.
Octavio quería llevar a Cleopatra viva a Roma, para mostrar su superioridad y su victoria. También mandó capturar a los niños de Cleopatra, excepto a Cesarión que huyó al Sur. Cleopatra se percató del plan de Octavio de llevarla a Roma, sabía que la visualizarían como esclava en las ciudades que ella misma había gobernado. Decidió que no viviría de esta manera, así que a tres días de la salida hacia Roma, pidió a sus criadas Iras y Charmion que le traigan una cesta con frutas y en ella un áspid (cobra egipcia). Mientras tanto ella escribía una carta a Octavio en la cual le pidió que la pongan junto a Antonio después de su muerte.
Corría el 12 de agosto del año 30 a.C. cuando Octavio recibe la carta, pero ya era demasiado tarde, al entrar al cuarto donde se hallaba Cleopatra, de tan solo 39 años de edad, la encontró ya muerta sobre su cama de oro, con su traje real y sus joyas puestas, junto a sus dos criadas.
Cesarión fue traicionado cuando huía de Egipto por su profesor particular, Rhodon, y fue asesinado bajo las órdenes de Octavio. El resto de los hijos de Cleopatra fueron criados por la esposa de Octavio. Cleopatra Selene se casó con el rey Juba II de Mauritania. Tuvieron un hijo al que nombraron Ptolomeo que ganó el trono en el 23 d.C. y gobernó hasta que Calígula lo mató 40 años más tarde. Alexander Helios y Ptolomeo Philadelphus pudieron haber ido a vivir con su hermana en Mauritania pero no se sabe exactamente qué les sucedió.